Forestil dig, at du har haft kræft. Ikke i hjernen, men et modermærke, der er blevet til kræft, og som er fjernet kirurgisk. Operationen er gået godt. Prognosen er god. Alligevel kan du ikke finde ordene, mister overblikket på arbejdet og bliver hurtigere mentalt træt end før. For mange patienter med en kræftdiagnose som eksempelvis modermærkekræft er det virkelighed. Ikke som en bivirkning, man kan se i blodprøver eller på huden – men som en stille forandring i hjernen.
Kræft er en kompleks sygdom, som årligt rammer millioner af mennesker verden over. Sygdommen opstår som følge af genetisk ustabilitet, der fører til mutationer og strukturelle ændringer i kroppens celler. Det gør det vanskeligt for kroppens immunsystem at opdage og bekæmpe kræftcellerne. En af de kræftformer, som er særligt immunogene, er modermærkekræft, som er kendetegnet ved et højt niveau af immunaktivitet. Der har derfor været stort fokus på at udvikle immundrevet behandling til disse patienter. Gennem tiden har patienter med modermærkekræft modtaget forskellige former for immunterapi, hvor det overordnede formål er at aktivere patientens eget immunforsvar til at bekæmpe kræftsygdommen.
Immunterapi har markant forbedret overlevelsen for patienter med modermærkekræft, hvilket har resulteret i en voksende gruppe langtidsoverlevere. Med denne udvikling følger et øget behov for viden om senfølger og livskvalitet. En hyppig problemstilling blandt andre grupper af kræftpatienter og overlevere er kræftrelaterede kognitive vanskeligheder. Disse vanskeligheder beskrives ofte som en oplevelse af mental uklarhed, vanskeligheder med at finde ord og øget mental anstrengelse ved udførelse af hverdagsaktiviteter både i hjemmet og på arbejdet. Kræftrelaterede kognitive vanskeligheder kan have store negative konsekvenser for livskvaliteten, arbejdsevne og selvstændighed. Personer, der har eller har haft kræft, oplever desuden, at vanskelighederne påvirker deres identitet, selvtillid og sociale relationer. Mange savner forståelse og anerkendelse.
Kognitive vanskeligheder er veldokumenterede blandt patienter med brystkræft behandlet med kemoterapi, men der mangler fortsat viden om kognitiv funktion blandt patienter behandlet med immunterapi herunder patienter med modermærkekræft. I klinisk praksis oplever mange patienter koncentrationsbesvær, hukommelsesproblemer og mental træthed, men disse symptomer bliver ofte overset eller tilskrevet psykisk belastning alene. Diagnostik og behandling af kræftrelaterede kognitive vanskeligheder er derfor fortsat en udfordring, da symptomerne ofte er subtile og kan forveksles med aldersrelaterede eller psykologiske symptomer. Jeg ønskede derfor at undersøge, om der kunne identificeres målbare kognitive ændringer og underliggende hjerneforandringer, og om disse allerede var til stede før behandlingsstart.
I mit ph.d.-projekt har jeg derfor undersøgt kognitive forandringer hos patienter med modermærkekræft (malignt melanom), der behandles med forebyggende immunterapi. Kræftrelaterede kognitive vanskeligheder er et symptom, hvor funktioner som opmærksomhed, hukommelse, forarbejdningshastighed og eksekutive funktioner kan blive påvirket i forbindelse med en kræftsygdom og/eller behandlingen.
Projektet har belyst kognitive symptomer både før opstart af immunterapi og under behandlingsforløbet ved at kombinere et neuropsykologisk testbatteri med selvrapporterede kognitive og psykologiske symptomer, strukturel MR-scanning af hjernen samt genetiske data. Målet har været at opnå en mere nuanceret forståelse af, om og hvordan kognitive vanskeligheder opstår hos denne patientgruppe.
Hovedformålet med mit ph.d.-projekt var derfor 1) at undersøge forekomsten og hyppigheden af psykologiske og adfærdsmæssige symptomer blandt patienter med modermærkekræft ud fra eksisterende viden, 2) at evaluere kognitiv funktion blandt nyligt opererede patienter med modermærkekræft (stadium III-IV) før behandling med forebyggende immunterapi og undersøge sammenhænge med psykologiske symptomer, hjernens grå substans og COMT-genet (tidligere forbundet med kognitive vanskeligheder) samt 3) at undersøge kognitiv funktion og hjernens grå substans over tid (fra før opstart af immunterapi til 24 uger undervejs i behandlingen) og se på potentielle sammenhænge med COMT-genet. Min afhandling bestod af i alt tre artikler og byggede på et systematisk review og meta-analyse samt et observationsstudie.
Min forskning blev finansieret af et ph.d.-stipendiat fra Aarhus BSS Graduate School og er foregået i samarbejde med min hovedvejleder, professor Bobby Zachariae og bivejleder Ali Amidi fra Aarhus Universitet.
Baseret på et systematisk review og meta-analyse af 66 internationale studier med over 12.000 patienter, fandt vi, at patienter med modermærkekræft oplever klinisk relevante symptomer på depression og angst gennem hele kræftforløbet (før, under og efter behandling). Disse symptomer var mere prævalente blandt patienter med modermærkekræft i årehinden (øjet) sammenlignet med patienter med kutan modermærkekræft. Fatigue (træthed), søvnforstyrrelser og kognitive vanskeligheder var også repræsenteret blandt patienterne, men var mindre undersøgt, hvilket understregede behovet for yderligere forskning i disse symptomer.
I et tværsnitsstudie fandt vi, at patienter med nydiagnosticeret modermærkekræft allerede før opstart af immunterapi klarede sig signifikant dårligere på 11 ud af 12 neuropsykologiske tests sammenlignet med raske kontrolpersoner. Hele 68 % af patienterne opfyldte kriterierne for kognitiv svækkelse. Patienterne havde samtidig flere selvrapporterede kognitive vanskeligheder, øget træthed, symptomer på angst, søvnproblemer og nedsat livskvalitet. Vi fandt derudover et område i hjernen, venstre cuneus, hvor volumen af hjernens grå substans var signifikant mindre i patientgruppen sammenlignet med kontroldeltageren. Samtidig var der betydelige sammenhænge mellem lavere score på en neuropsykologiske test relateret til processeringshastighed og tykkelse af grå substans i præcentral og parietal cortex, samt mellem lavere score på en test relateret til verbal læring og hukommelse og volumen af grå substans i postcentral cortex blandt patienter med modermærkekræft.
I et længdesnitsstudie, der fulgte patienterne gennem de første 24 ugers behandling med immunterapi, fandt vi signifikante kognitive forringelser blandt patienter med modermærkekræft. Patienterne demonstrerede klinisk signifikant kognitiv forværring på 9 ud af 12 neuropsykologiske tests sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Disse forskelle var statistisk signifikante for to tests relateret til processeringshastighed og visuel læring og hukommelse. Patienter med modermærkekræft viste derudover øgede selvrapporterede klager i hukommelse og sensorimotoriske funktioner. Der blev ikke fundet gruppeforskelle over tid i forandringer i volumen og tykkelse af grå substans. Vi fandt dog statistisk signifikante sammenhænge mellem ændringer i eksekutiv funktion og ændringer i tykkelse af grå substans (supramarginal cortex) samt volumen af grå substans (superiorparietal cortex), samt mellem ændringer i opmærksomhed og ændringer i grå substans tykkelse (rostral midt frontal cortex) blandt patienter med modermærkekræft og ikke i kontrolgruppen. Der blev ikke observeret nogle effekter af COMT-genet i forbindelse med ændringer i kognitiv funktion (objektive og subjektive).
Min forskning viser, at kognitive vanskeligheder hos patienter med modermærkekræft ikke blot er en bivirkning af immunterapi og heller ikke skyldes kræft i hjernen. Tværtimod kan forandringer i tænkning, hukommelse og opmærksomhed opstå allerede før behandlingen begynder. Det peger på, at kræft i kroppen kan påvirke hjernen systemisk, muligvis gennem inflammatoriske processer, som aktiveres, når kroppen forsøger at bekæmpe sygdommen. Under immunterapi ser vi en yderligere, om end subtil, kognitiv tilbagegang hos nogle patienter. Sammenhænge mellem ændringer i kognitiv funktion og ændringer i hjernens struktur understøtter, at der ikke kun er tale om psykisk belastning, men om biologiske mekanismer, som endnu ikke er fuldt forstået.
Resultaterne har relevans for både klinikere, forskere og beslutningstagere. For sundhedsprofessionelle understreger studiet vigtigheden af at være opmærksom på kognitive symptomer gennem hele kræftforløbet. Når kognitive symptomer både kan opstå før behandling og forværres undervejs, kræver det en systematisk tilgang til screening, opfølgning og rehabilitering. Det er derfor et vigtigt skridt, at der nu er udgivet nationale kliniske retningslinjer på området, som jeg selv har bidraget til udviklingen af. De skal sikre, at kognitive senfølger bliver identificeret og håndteret tidligere og mere ensartet i kræftforløb.
For patienter og pårørende kan viden om kognitive senfølger bidrage til større forståelse, mindre bekymring og bedre håndtering i hverdagen og arbejdslivet. For forskningsfeltet peger afhandlingen på behovet for større længdesnitsstudier, integration af biologiske markører og udvikling af målrettede forebyggende tilbud samt rehabiliteringstilbud. Arbejdet er heldigvis allerede i gang. I min forskningsgruppe undersøger vi effekten af det familieorienterede program ImPACT for at etablere en konkret behandlingsmodel til patienter med kognitive senfølger.
Kognitive vanskeligheder er en reel, men ofte overset udfordring hos patienter med modermærkekræft behandlet med immunterapi. De kan opstå allerede før behandlingen og fortsætte undervejs. Ved at identificere disse tidligt og tage dem alvorligt kan vi forbedre livskvalitet, arbejdsevne og deltagelse i hverdagslivet for patienterne. Kræftbehandling handler ikke kun om at redde liv, men også om at bevare det, der gør livet værd at leve, også når kræften aldrig har været i hjernen, men et helt andet sted i kroppen.
