Mere end bare en pille: Menneskers oplevelse er central for effekten af medicin

Traditionelt set har man tænkt placeboeffekter som et forstyrrende element i medicinske undersøgelser. I afprøvning af medicinske præparater har man forsøgt at minimere placeboeffekter og finde den specifikke effekt af medicinen. Vi ved nu på baggrund af mange års forskning i placeboeffekter, at placebo er langt mere end noget, der kun følger med en placebo-pille. Placeboeffekter handler om den psykosociale kontekst omkring behandling. Konteksten kan være forventninger, tanker, følelser, relation til behandler og at få behandling på et hospital af en person i en kittel. Kort sagt oplevelsen af at få behandling.

En af de tilstande, hvor lindrende placeboeffekter er velundersøgte, er smerte, såkaldt placebo analgesi. Her har studier på tværs af eksperimentel og kronisk smerte og flere forskellige smertetyper vist, at placeboeffekter sætter gang i kroppen og hjernens egen smertemodulering – også uden at patienterne får nogen form for aktiv behandling. Tilsvarende kan effekten af aktiv smertebehandling helt elimineres, hvis patienterne ikke forventer, at de får behandlingen.

Placeboeffekter kan mindske eller øge smerte hos patienter med Parkinsons sygdom

Mit ph.d.-projekt ”Expectations in neuromodulation and pain: A case for placebo control” begyndte med en nysgerrighed: Patienter med Parkinsons sygdom er en gruppe, der viser store placeboeffekter, men gælder det også, når de behandles med invasive behandlingsformer som dyb hjernestimulation? Særligt to ting gør Parkinsons sygdom interessant i placebosammenhæng: Først og fremmest er det velbeskrevet, at patienter med Parkinsons sygdom udviser store placeboeffekter, dernæst er smerter et hyppigt forekommende symptom i sygdommen, selvom smerter sjældent er mål for behandlingen.

I et eksperimentelt studie undersøgte vi smertelindrende effekter af dyb hjernestimulation og placebo. Vi inkluderede 24 patienter med Parkinsons sygdom, der alle havde indopereret dyb hjernestimulation, som behandling for deres motoriske parkinsonsymptomer. I studiet blev patienternes stimulation ned- eller opreguleret enten 1) med negativ (for nedregulering) eller positiv (for opregulering) information med henblik på at skabe hhv. negative og positive forventninger og 2) uden information om effekten (kontrolbetingelse). Patienterne vurderede deres egne smerter og eksperimentel smerte i hver betingelse og deres motoriske symptomer. Forventninger og blinding for betingelserne blev vurderet. Stimulationen i sig selv så ikke ud til at have en effekt på smerter, men information om effekten (positiv eller negativ) viste signifikante forskelle med samme niveau af stimulation.

Netop forventninger til behandling ses som centrale for placeboeffekter, men forventningers faktiske bidrag til placeboeffekter har ikke været direkte undersøgt. I en meta-analyse belyste vi dette spørgsmål. 31 studier blev inkluderet, og analysen undersøgte effekten af forventningsinterventioner (forventninger antaget, men ikke målt). Her undersøgte vi forskellen i smerteniveau mellem placebogrupper og kontrolgrupper, hvor antagelsen er, at placebogrupper har forventning om smertelindring, mens kontrolgrupper ikke har.

Derudover blev individ-data indsamlet for i alt 10 af disse studier. Her undersøgte vi sammenhængen mellem individets forventede smerte og oplevede smerte med en regressionsmodel på tværs af placebo- og kontrolgrupper. Begge analyser viste moderate effekter af forventninger (hhv. antaget og målt) på smerte. Det understøttede, at forventninger spiller en rolle i placebo analgesi. Meta-analysen belyste desuden de metodemæssige forskelle, der ligger i, om man direkte måler forventninger eller blot antager, at forsøgspersoner og patienter forventer smertelindring.

Operative indgreb er meget mere end placebo – eller hvad?

Forskningen har foreslået, at mere invasive indgreb kan give større placeboeffekter. Når vi ved, at forventninger påvirker placebo analgesi-effekter, kan det tænkes at hænge sammen med, at patienter har større og mere positive forventninger til behandlingseffekten i invasive indgreb.

Når vi undersøger medicin, en pille, bruger man randomiserede, kontrollerede forsøg til at undersøge specifikke effekter af medicinen og effekter af placebo. Her sammenligner man aktiv medicin med ikke-aktiv medicin, placebo-piller. Ser vi nærmere på ikke-medicinske behandlinger dukker udfordringerne op. I nogle tilfælde kan man imitere fx operationsprocedurer, men undlade at inkludere det aktive element. I dag bruges behandling med såkaldt neurostimulation på en række symptomer og sygdomme. Neurostimulation er et forsøg på at påvirke neurale funktioner med elektriske impulser. Det kan både være ikke-invasive (udenpå huden) eller invasive (indopereret) typer af stimulation. Trods brugen af neurostimulation i behandling, mangler vi viden om den specifikke effekt, fordi placebokontrol ikke som standard bruges i vurderingen af behandlingens effekt.

Med et review-studie undersøgte vi de tilgængelige studier, der har testet effekten af rygmarvsstimulation mod smerte. Rygmarvsstimulation er neurostimulation, der indopereres og typisk benyttes i behandling af kroniske smerter. Tidligere har man anset det for umuligt at teste rygmarvsstimulation mod placebo, fordi patienterne kunne mærke stimulationen. Med udviklingen af stimulationsapparaterne mærker patienterne ikke længere deres stimulation. Det betyder, at det er muligt og hensigtsmæssigt at undersøge effekten udover placebo. Vi fandt, at studierne generelt var små studier, og kun få studier inkluderede placebokontrol i deres afprøvning.

De få studier, der inkluderede placebokontrol, viste ikke noget entydigt billede af, om rygmarvsstimulation gav bedre effekt end placebo. I undersøgelsen af rygmarvsstimulation er det problematisk at undlade at undersøge placeboeffekter. Hvis vi ikke ved, hvor stor den specifikke effekt af behandlingen er, og hvor meget der er placebo, risikerer man at lade patienter gennemgå behandling, der potentielt har en lille eller ingen reel effekt, mens de stadig har risiko for bivirkninger.

For at kende behandlingseffekten må vi undersøge placeboeffekten

Samlet set viser min afhandling, at placeboeffekter ikke kun er relevante i placebo-armen i randomiserede medicinske forsøg. Alternative undersøgelsesdesigns giver mulighed for at vurdere placeboeffekter, også i behandling med neurostimulation.

Afhandlingen viser, at netop smertelindrende effekter af neurostimulation er et område, hvor placebokontrollerede forsøg er få og mangelfulde, selvom ph.d.-projektet viser, at der er mulighed og behov for at inkludere placebokontrol. Det psykosociale aspekt af en behandling – oplevelsen af behandling – er en vigtig brik, når vi vurderer effekten, og ikke mindst centralt for patienterne, der gennemgår behandlingen.

Ph.d.-projektet blev finansieret af et ph.d.-stipendium fra Aarhus BSS Graduate School og støttet af Parkinsonforeningen, Augustinus Fonden og Danmodis. Projektet blev gennemført i forskningsgruppen PN-lab på Psykologisk Institut, Aarhus Universitet. Jeg vil gerne sige tak til alle patienterne, der deltog, og til Neurologisk Afdeling og Smerteklinikken på Aarhus Universitetshospital for deres samarbejde. Jeg vil gerne sige stor tak til min hovedvejleder Lene Vase og til Erik Lisbjerg Johnsen, Troels Staehelin Jensen, Elisa Carlino og Mette Møller, samt alle mine medforfattere for deres bidrag.